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  • 非PVC输液膜在碳酸氢钠注射液的应用

    吴春明 希悦尔(中国)有限公司 2014/10/20 09:30:16

     1、 背景简介
            碳酸氢钠注射液为碳酸氢钠的灭菌水溶液,临床上主要用于治疗代谢性酸中毒和碱化尿液,同时对巴比妥类药物、水杨酸类药物、以及甲醇等有机溶剂中毒有非特异性的治疗作用,为临床常见的急救药品,并且国内外在该治疗领域暂无可替代产品。
            碳酸氢钠注射液因其自身的弱碱性特点,对直接和其接触的包装材料化学稳定性和热稳定性有非常高的要求,所以相关的医药监管机构对应用于直接接触碳酸氢钠注射液的包装材料有非常严格的监管和审批要求。以发达国家为例,截止目前为止,美国FDA只批准(中性硼硅)玻璃瓶用于碳酸氢钠注射液,日本则和我国类似,均批准了非PVC多层共挤输液膜、聚丙烯塑瓶和玻璃瓶(以中性硼硅为主)这三种包装材料,但对药品相容性实验、外包装阻隔系统和生产灌装工艺都有很高要求。
            非PVC输液膜则是最早由美国希悦尔公司在上世纪80年代成功开发出来并应用于大容量输液领域的。在此之前,用于大容量输液的包装材料也已经经历了一段快速发展的历程,从早期的玻璃瓶,到后来的PVC软袋,以及差不多时间出现的以聚烯烃为主要材料的塑瓶。
            非PVC输液膜于1998年由希悦尔公司正式引入中国,这也开启了国内非PVC软袋大输液产业的历史,经过多年的市场自主选择和发展,目前非PVC软袋大输液已经在国内整个大输液产业占据了相当大的份额,与玻璃瓶和塑瓶一起形成了稳固的三足鼎立之势。
            非PVC输液袋能在市场立足并流行开来,源于其自身除安全性和药品相容性之外特有的优势:首先是输液时可完全自主收缩,不需要引入外界空气造成二次污染;其次则是自身重量轻、抗冲击和跌落、便于流通运输。
            非PVC输液膜的具体应用领域则由于其自身极佳的安全性和化学稳定性而大为拓展,从早期的葡萄糖注射液、氯化钠注射液等常规大输液品种,慢慢发展到目前的诸如高附加值的电解质注射液、营养型注射液和治疗性注射液等,而碳酸氢钠注射液就是其中一种新近发展起来的典型应用。
            不过深层次的来看,近年来碳酸氢钠注射液部分放弃玻璃瓶,转而选择非PVC输液膜作为直接接触的包装材料是有相应的市场和法规博弈悖论在里面的。市场方面,以前玻瓶碳酸氢钠由于采用了低端的普通钠钙玻璃,导致产品市场招标价被压的很低,甚至远低于一个合格的国产中性硼硅玻璃瓶的采购成本,而成本远超非PVC输液膜的各类进口或者国产中性硼硅玻璃瓶则恰恰是玻瓶碳酸氢钠最佳的包装材料选择;法规方面,原国家食品药品监督管理局于2012年11月颁布的《关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知》(食药监办注【2012】132号)虽没有明确针对碳酸氢钠注射液规定要放弃使用目前流行的普通钠钙玻璃,但明确强调对此类偏酸偏碱或pH值敏感的药品的质量安全性、与包装材料相容性的关切论调无疑是个再明显不过的信号了。显然,综合上述两方面,就不难理解为什么近两年来非PVC输液膜在碳酸氢钠注射液领域的应用会一下子在市场上流行起来,当然在本文中不便分享相应的市场信息。
     2、 应用介绍
            在介绍具体应用之前,关于非PVC输液膜有必要澄清的一点是目前市场上有两种主流结构的非PVC输液膜——五层共挤出输液膜和三层共挤出输液膜,其中前者以美国希悦尔公司的M312C产品为代表,后者则有很多公司能提供性能相似的产品。
            理论上讲,普通钠钙玻璃之所以不能用于碳酸氢钠注射液,是因为两者在长期的的直接接触过程中,偏弱碱性的碳酸氢钠溶液会让钠钙玻璃中的Ca2+、Mg2+等金属离子析出,并进一步形成所谓的“白点”现象,从而影响产品的澄明度,通俗的说,就是药品和包装材料的相容性出了问题,这显然会影响到药品最终使用的安全性,因而是不能被接受的。
            而非PVC输液膜在碳酸氢钠注射液领域的应用的关注点则显得完全不同。按照现有公开可以查阅的技术文件资料,碳酸氢钠注射液分别采用非PVC输液膜和玻璃瓶包装并经正常灭菌工艺以及一定时间(如1个月)的正常环境储藏后,其碳酸氢钠溶液含量、可见异物、细菌内毒素、不溶性微粒、无菌检查等项目均符合国家药典规定。而两者的明显区别则在于,用非PVC输液膜包装的碳酸氢钠注射液的pH值会明显升高,并超过相应的允许范围7.5~8.5,通常会是在8.5~9.0之间,无论三层膜还是五层膜都是如此。所以也就是说,用非PVC输液膜包装碳酸氢钠注射液,关注点应该放在如何控制最终产品的pH值不超标上,而不是药业和包装材料自身的相容性问题上。
            那么为什么非PVC包装的碳酸氢钠注射液pH值会升高?这是由于碳酸氢钠溶液在正常储藏的条件下也容易电离出HCO3-离子和Na+离子,HCO3-会进一步分解释放出CO2气体(化学反应式为HCO3- = CO2 + OH-),并生成OH-离子而使得溶液的pH值升高。为减少这一平衡反应的正向进行,在碳酸氢钠注射液的配置和灌装过程中,需要冲入足够量的CO2气体,以使该反应保持动态平衡。
            但不幸的是,在碳酸氢钠注射液产品的长期仓储放置过程中,由于非PVC输液膜包装材料自身良好的CO2气体透过性,使得袋体内的CO2气体得以轻松穿过输液膜这层屏障而逃逸,进而打破了袋体内CO2气体的平衡压,间接推动了HCO3-离子分解反应的持续进行,最终还是会导致碳酸氢钠溶液的pH值升高。
            为了阻止上述CO2气体逃逸过程的顺利发生,就需要在非PVC输液袋外面在增加一个具有极好的CO2气体阻隔功能的外包装系统,这个具有良好阻隔功能的外包装系统通常也是一个塑料材料的袋子,这里姑且称其为外包袋。
            根据行业里客户多年的实际应用经验,外包袋的CO2气体阻隔性如果能稳定的达到 < 1.0 CC/m2∙24h∙0.1MPa,那么非PVC软袋碳酸氢钠注射液的pH值也能在其整个生命周期稳定在可接受的范围内。
            当然使用这种高阻隔外包袋的过程中有些注意事项是非常值得强调的,例如最好是在灭菌前就要套好外袋并冲灌CO2气体,然后抽真空,最后再去灭菌。如果是灭菌后再套外袋,事实上在灭菌过程中如果没有高阻隔外包袋的保护,就已经发生了部分不可逆的分解反应,进而导致碳酸氢钠溶液pH值在灭菌后就明显升高,甚至直接就超过了允许范围(pH 7.5-8.5)。而冲灌CO2气体后再抽真空的目是则为了让残留在内外袋之间的气体为CO2,这样也能因为内外袋之间CO2气体浓度高的原因而适当阻止HCO3-离子分解反应的顺利发生。
            最后不得不提的是,目前国内非PVC软袋碳酸氢钠注射液市场上已有的成功应用案例,绝大部分是基于希悦尔公司M312C五层共挤出输液膜和M712高阻隔外包袋这个系统的。
     3、 分析总结
            如果不发生意外或者不针对某些特定的市场应用(例如只需要保质期1个月的产品),未来几年内碳酸氢钠注射液普通钠钙玻璃瓶的包装应该很快就会被非PVC输液膜的包装所取代,或者其中的部分也有可能是被性价比高的中性硼硅玻璃瓶包装替代。
            而对于任何一种具体的药品包装,市场的选择永远是使用上安全,经济上合理。

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