您好,欢迎访问中国医药包装协会官方网站!
  • 返回列表
  • 医用胶塞改进解决方案:高性能阴离子法聚异戊二烯橡胶

    科腾高性能聚合物公司 2014/12/29 09:21:06

    -----多种弹性体材质输液用胶塞的性能比较
    George A. Anthony(科腾高性能聚合物公司,美国•德克萨斯•休斯顿),Philippe Henderson博士(科腾聚合物公司,比利时),Marc Hein博士(科腾高性能聚合物公司,美国•德克萨斯•休斯顿),陶海俊科腾聚合物创新中心,中国•上海)
            摘要
            天然橡胶(NR)很久以来都是医疗领域的原材料之一,如医用胶塞。然而近年来,人们对NR的不纯净问题越发关注,尤其是所含蛋白质可能导致的过敏问题。医疗器械生产企业,包括医用胶塞生产企业一直致力于寻找NR的替代品,更重要的是,他们已着手为未来必将出现的新的高活性和敏感性药物的包装需求、对包装材料更高的性能要求以及越来越高的安全法规标准作准备。
           本文比较了四种橡胶材质医用胶塞的化学性能、使用性能。结果表明,阴离子法聚异戊二烯橡胶胶塞表现出独特的综合性能:不像NR那样含有蛋白质、低金属残留、低催化剂残留、无味配方、针穿刺力低、更低的穿刺落屑风险以及由于刺穿带来的药物污染风险。
           1. 前言
           NR其主要成分为:聚异戊二烯、有机蛋白质、水分等,在医疗器械领域有着很广的应用,比如:手套、安全套、导管以及胶塞等。不过,美国劳工部和职业安全与健康管理部有报道称:
          “……由于天然橡胶胶乳引发的致敏和过敏现象,在患者及工作人员,尤其是医护人员身上呈增长趋势。甚至在少数极端情况下,这种过敏会导致生命危险。除了有关皮肤(病)学、过敏学的报告,在一份有关肺病学的文献中报道,在一例患有脊柱裂的儿科病人上,由于在大量的手术过程中反复接触天然橡胶胶乳手套,引发了严重的皮肤、呼吸道症状,甚至威胁到生命。”
           因为这一篇报道,医疗器械领域开始着手寻找天然橡胶的替代品。合成弹性体材料,由于其不存在可能引发过敏的蛋白质而成为主要的候选者。
           就医用胶塞来说,目前主要使用卤化丁基橡胶和一般的异戊二烯橡胶。然而,该领域正面临着新的挑战,如:由于针刺产生的落屑(穿刺落屑),跟复方药物的不良反应,不能满足新的包装设计对材料的要求,以及日益严格的安全法规要求和舒适度要求。能够满足这些新的要求并成功应用的一种材料就是阴离子法异戊二烯橡胶,该材料由科腾聚合物公司独家提供,其商标为Cariflex ™聚异戊二烯。通过该合成方法,可以得到比其他绝大多数合成橡胶都更为透明和纯净的橡胶产品(图1)。
           本文通过测试胶塞性能,比较阴离子法聚异戊二烯橡胶与其他合成橡胶。测试包括萃取测试、耐长期老化性、伽马射线消毒耐受性、针穿刺/拔出力、重复密封性以及穿刺落屑。

    图1 异戊二烯橡胶

           2. 实验

           2.1原料

           本文所用橡胶如表1。

    表1 橡胶规格

    描述

    规格

    等级

    阴离子法聚异戊二烯橡胶

    Cariflex IR307

    一般规格,符合FDA

    齐格勒纳塔法聚异戊二烯橡胶

    ZN-IR-A

    一般规格,符合FDA

    ZN-IR-B

    特殊规格,符合FDA

    ZN-IR-C

    氯化丁基橡胶

    Cl-IIR

    特殊规格,符合FDA

    溴化丁基橡胶

    Br-IIR-A

    特殊规格,符合FDA

    Br-IIR-B

     

           2.2测试

           2.2.1萃取测试:

           萃取测试,是考察潜在的有可能从胶塞中迁移出的成分,这些成分会对药物造成影响,根据日本药典JP 7-03 (2006 XV 修订版)进行。

           2.2.2耐长期老化      

           将胶塞先后置于温度0℃、相对湿度80%RH下12小时,5℃、30%RH下12小时,并循环直至30天后,对胶塞样品按2.2.1进行萃取、起泡和易氧化物实验。可萃取物的变化可作为胶塞长期稳定性的一个表征。

           2.2.3伽马射线消毒耐受性  

           伽马射线辐射消毒是医疗器械常用的一种消毒方法。将测试永久压缩变形的样片进行伽马射线辐射,测定永久压缩变形与辐射强度之间的关系。

            2.2.4针穿刺力  

            穿刺力,是胶塞制品的关键性能之一,如果太大,使用不方便。将胶塞装在相应的注射剂瓶上,然后进行穿刺力测试。针型号:1)钢针(Terumo 18G x 11/2),2)塑针(JMS b JY-A343L);测试速度为200 mm/min。

            2.2.5重复密封性      

            胶塞的另一个重要性能是,针穿刺、拔出后的重复密封性。测试时,将10 ml的注射水注入10 ml的注射玻璃瓶中,将钢针按90°刺入胶塞并注入2 ml水,再吸出2 ml水后拔出钢针。观察漏水情况。

            2.2.6穿刺落屑 

            穿刺落屑,将10 ml的注射水注入10 ml的注射玻璃瓶中,将钢针分别按45°、90°刺入胶塞各两次。将水用滤纸过滤后,对落屑进行计数并拍照。

            3. 结果与讨论

            3.1 萃取测试

    表2 萃取测试

    检测项目

    标准

    配方体系

    IR307-1

    ZN-IR-A

    ZN-IR-B

    CL-IIR

    Br-IIR-A

    IR307-2

    ZN-IR-C

    Br-IIR-B

    澄清度

    合格/不合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    起泡

    3 min后无泡

    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    pH 值变化

     pH= +/-1.0

    0.43

    1

    0.77

    0.13

    0.18

    0.49

    0.53

    0.18

    锌离子 (mg/l)

    < 1.0

    ND

    ND

    ND

    0.11

    ND

    ND

    ND

    ND

    易氧化物(ml)

    ≤ 2.0

    1.24

    2.27

    1.77

    0.62

    0.75

    1.4

    2.05

    0.25

    不挥发物    (mg)

    ≤ 2.0

    0.9

    2.1

    1.6

    0.5

    0.4

    1.1

    1.3

    0.8

    紫外吸收度

    合格/不合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

           备注:ND = 不可测

           ZN-IR-A、ZN-IR-C的易氧化物测试超出了JP规定的≤ 2.0 ml,不适合做胶塞产品。ZN-IR-B,尽管测试结果为1.7 ml,小于2.0 ml,但接近于标准限,可能在其他测试中有较高的风险。溴化丁基橡胶Br-IIR-B,萃取物最低,符合JP的标准。IR 307-1和IR 307-2在所有萃取物测试项目中结果都比较一致,并符合JP规定的标准,这得益于其所采用的阴离子催化技术-催化剂用量很低、残留量很低。
           就萃取物测试的结果看,溴化丁基橡胶和阴离子法聚异戊二烯橡胶都适合用作胶塞产品,满足JP的规定。

           3.2耐长期老化

    表3耐长期老化

    检测项目

    标准

    IR307-1

    ZN-IR-B

    CL-IIR

    IR307-2

    ZN-IR-C

    Br-IIR-B

    30天老化后起泡实验

    3 min后无泡

    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    合格

    易氧化物 (ml):老化前

    ≤ 2.0

    1.24

    1.77

    0.62

    1.4

    2.05

    0.25

    易氧化物 (ml):30天老化后

    ≤ 2.0

    1.38

    1.95

    1.1

    1.45

    2.15

    0.85

    变化值

    %

    11%

    10%

    77%

    4%

    5%

    240%

    不挥发物 (mg)

    ≤ 2.0

    0.8

    0.8

    1.2

    1.1

    1.1

    0.9

            ZN-IR-A和ZN-IR-C的易氧化物超出了JP规定的≤2.0 ml,这跟此前的萃取测试一致;ZN-IR-B的问题是接近标准限,潜在风险较高。溴化丁基橡胶在老化后萃取物含量依然是最低的,但是其前后的变化是最大的,增加量达240%。结合其不挥发物的含量也很高,溴化丁基橡胶在需要长期使用的应用中有一定顾虑。

            IR 307-1和IR 307-2 老化前的萃取物量很低,老化后的变化很小。说明其耐长期老化性能很好,适合用于需要长期使用的产品。

           3.3 伽马射线消毒耐受性



    图2 伽马射线消毒耐受性

           溴化丁基橡胶在伽马射线消毒处理后永久压缩变形变化很大,从原来的小于5%增大到超过55%;而IR 307和ZN-IR的变化只有25%(从原来的5%增大到不足30%)。
    溴化丁基橡胶的这一变化给其胶塞带来一定风险,其跟玻璃瓶之间的紧密程度会下降。

          3.4针穿刺力

    4穿刺力

      类型 单位 IR307-1 ZN-IR-B Cl-IIR Br-IIR-A IR307-2 ZN-IR-C Br-IIR-B
    钢针 穿刺力 N 4.3 3.9 6.5 9.1 5.5 7.4 7.2
    拔出力 3.3 3.4 5 5.7 1.2 5.1 5.3
    塑针 穿刺力 43.3 39.8 44.2 98.7 46.1 51.3 71.3
    拔出力 23.2 42.5 35 83 38 60.5 52
             溴化丁基橡胶的穿刺力最高,几乎是其他异戊二烯橡胶的两倍。实验中的三种异戊二烯橡胶(IR 307-1、IR 307-2、ZN-IR-B),穿刺力最低。
            
    3.5重复密封性
    5重复密封性实验
    测试 单位 IR307-1 ZN-IR-B Cl-IIR Br-IIR-A IR307-2 ZN-IR-C Br-IIR-B
    钢针 漏液 mg 0 0 0 0 0 0 0
            所有测试样品都未出现漏水情况,说明重复密封性能都较好。
            3.6穿刺落屑
    6穿刺落屑
    检测项目 单位 IR307-1 ZN-IR-B Cl-IIR Br-IIR-A IR307-2 ZN-IR-C Br-IIR-B
    穿刺落屑 (90º) 落屑数 0 2 3 4 0 0 3
    穿刺落屑 (45º) 0 4 7 7 0 3 5
             除阴离子法异戊二烯胶塞外,其他的胶塞在针穿刺后都出现了穿刺落屑现象,IR 307胶塞可以做到“零”落屑。或理解为,在所测试的胶塞中,只有阴离子法异戊二烯胶塞能做到不污染所包装的药物。

    图3   穿刺落屑
            4. 结论
            丁基橡胶在萃取测试中结果很好,但其耐伽马射线能力以及耐长期老化的能力不足。
            ZN-IR在耐伽马射线能力以及针穿刺拔出力方面与阴离子异戊二烯橡胶相似,但是萃取物测试,不符合(或有高风险)JP的标准,因此在该法规下不是橡胶胶塞甚至其他医疗器械产品的理想材料。
            阴离子法聚异戊二烯橡胶是:1)满足萃取测试的一种最纯净的橡胶,而且耐长期老化性能非常好;2)耐伽马射线能力较好;3)穿刺落屑性能最优异,对药物污染风险最低。
            总之,除非必需较高的气密性,在本文测试的几种橡胶材质的胶塞中,阴离子法聚异戊二烯橡胶是满足日本药典、具有最好综合性能的橡胶胶塞材料。
            备注:关于文章内容可与科腾聚合物(上海)有限公司david.tang@kraton.com联络。

    热点新闻

  • 中国医药包装协会2023年活动计划

    2023/01/18

  • 协同推进,共促药包材标准高质量发展 ——2023中

    2023/12/14

  • 新年献词 | 心怀热爱,勇毅前行

    2024/01/01

  • 第二次公示!橡胶密封件3个通则和5个配套检验方法

    2024/03/11

  • 国家药典委公示11个药用辅料标准

    2024/03/21

  • 协会服务热线

    010-6226-7180

    工作日 周一至周五 9:00-17:00

    协会官方公众号